≪著者一覧≫
小澤敬也　自治医科大学
大嶺　謙　自治医科大学
影山愼一　三重大学
中村加世子　信州大学
中沢洋三　信州大学
藤原　弘　愛媛大学医学部附属病院
木村正伸　タカラバイオ(株)
繁森英幸　筑波大学
岡本章玄　(国研)物質・材料研究機構
加藤好一　佐竹化学機械工業(株)


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【特集】遺伝子改変T細胞の開発：CAR−T療法を中心に

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特集にあたって
Introduction

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遺伝子改変T細胞療法：オーバービュー
Gene-modified T Cell Therapy：Overview

　遺伝子改変T細胞療法は, CAR（キメラ抗原受容体）−T細胞療法とTCR（T細胞受容体）−T細胞療法の2つに大きく分けられる。特に, CD19抗原を認識するCAR−T細胞療法は劇的な治療効果を発揮しており, 再発・難治性の急性白血病と悪性リンパ腫に対するCD19−CAR−T細胞療法が2017年に米国で承認された。その他, 遺伝子改変T細胞療法へのゲノム編集技術の応用も活発となっている。

【目次】
1　はじめに
2　CAR−T細胞療法のコンセプト
3　CAR−T細胞療法とTCR−T細胞療法の比較
4　B細胞性腫瘍に対するCAR−T細胞療法の臨床試験
5　CAR−T細胞療法の副作用と対策
6　造血器腫瘍に対するCAR−T細胞療法の今後の課題
7　同種T細胞を用いたユニバーサルCAR−T細胞療法の開発
8　固形がんに対するCAR−T細胞療法の開発
9　おわりに

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CAR−T療法の臨床試験の現状と問題点

　2017年後半に急性リンパ芽球性白血病とB細胞性非ホジキンリンパ腫に対するCD19特異的キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）導入T細胞（CAR-T）療法が, それぞれ米国FDAに承認された。CAR−T療法は, 遺伝子改変により腫瘍特異性と機能増強を付与したT細胞を用いる免疫細胞療法のひとつである。造血器腫瘍に対するCAR−T療法の臨床的な成功が注目されている一方で, 固形がんを対象とした臨床開発では十分な治療効果が得られていない。また, CAR−Tのクオリティ保持, 再発, 有害事象など新たな課題が浮き彫りになっているが, 生体内がん免疫機構への知見と遺伝子改変やゲノム編集等, 革新的な科学技術を用いて課題の克服へ向けた取り組みが続いている。

【目次】
1　はじめに
2　CARのコンセプト
3　造血器腫瘍に対するCAR−T療法
4　これまでの臨床試験から得られたCAR−T療法の問題点
4.1　CAR−T製造
4.2　CAR−T療法後の再発
4.3　固形がんへ対するCAR−T療法
5　CAR−T療法の毒性とマネージメント
5.1　サイトカイン放出症候群（cytokine−release syndrome：CRS）
5.2　神経毒性
6　おわりに

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TCR-T療法の臨床試験の現状と課題
Current Status and Prospective of TCR-transduced T Cell Therapy

　TCR-T療法は, これまでメラノーマを対象にした臨床試験が中心で30～55％の奏功率が得られている。また, 滑膜肉腫での奏功率は50～60％である。TCR分子のアミノ酸置換あるいはマウス由来TCRを用い高親和性としたTCRでは正常組織へのオンターゲット効果あるいは標的外の自己抗原への免疫反応による重篤有害事象の事例がある。

【目次】
1　はじめに
2　メラノーマ
3　滑膜肉腫
4　上皮系腫瘍
5　血液腫瘍
6　重篤な有害事象の発生
7　おわりに

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非ウイルスベクターを用いたCAR−T療法の開発
Non−viral vector−mediated CAR−T−cell therapy

　キメラ抗原受容体（CAR）を発現させた遺伝子改変T細胞を用いるCAR−T療法が, 難治性がんに対するブレークスルー治療として注目されている。DNAプラスミドベクターを用いるトランスポゾン法は, 簡単かつ安価な非ウイルス遺伝子改変技術であり, CAR-T療法に応用した場合はCAR−T細胞の製造コストを大幅に減少させる可能性がある。現在, piggyBacトランスポゾン遺伝子改変CAR-T細胞を用いる臨床試験が国内で複数準備されている。

【目次】
1　はじめに
2　ウイルス遺伝子改変CAR-T療法
2.1　キメラ抗原受容体発現T細胞
2.2　ウイルスベクター
2.3　CAR-T療法の課題
3　トラスポゾン遺伝子改変CAR-T療法
3.1　トランスポゾンベクター
3.2　PiggyBacトランスポゾンによるT細胞の遺伝子改変
3.3　PiggyBac遺伝子改変CAR-T細胞の特性
3.4　PiggyBac遺伝子改変CAR-T細胞の実用化
3.5　PiggyBac以外のトランスポゾン遺伝子改変CAR-T療法
4　おわりに

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次世代型CAR−T 細胞療法の展望
Prospects for the Next−generation CAR−T Cell Therapy

　がんに対するCAR−T細胞療法はB細胞性血液がんとは異なり, 固形がんに対しては現在まで成功していない。しかしそれら臨床試験の結果から, CAR−T細胞療法が克服すべき課題が明らかにされた。本稿では, CAR−T細胞engineeringの視点から, それら問題点の解決を目指して提案されている次世代型CAR−T細胞療法のコンセプトを概観する。

【目次】
1　はじめに
2　より効果的なCAR−T細胞療法を構築する上で考慮すべき点
2.1　CAR−T細胞の構造上の特性
2.1.1　治療標的抗原選択の重要性
2.1.2　細胞内ドメインの重要性
2.2　有害事象
2.2.1　On−target/off tumor有害事象
2.2.2　サイトカイン放出症候群と中枢神経障害
3　次世代型CAR−T細胞コンセプトの提案
3.1　CAR−T細胞の治療標的抗原の拡大
3.1.1　p/HLA複合体特異的CAR−T細胞（TCR−like CAR−T細胞）
3.1.2　複数の抗原を同時に狙うCAR−T細胞（Multivalent CAR−T細胞）
3.1.3　リガンド型CAR−T細胞（Ligand−based CAR−T細胞）
3.2　抗原認識に続くCAR−T細胞の反応性の向上
3.2.1　KIRリガンドとDAP12を細胞内ドメインに利用した新たなCAR−T細胞（KIR−CAR/DAP12−T細胞）
3.2.2　サイトカイン活性化シグナルであるJAK−STATシグナルドメインを組み込んだ新たなCAR−T細胞（CAR/JAK−STAT−T細胞）
3.3　自殺遺伝子を導入したCAR−T細胞
4　その他の試み
5　まとめ

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遺伝子改変T細胞療法の開発：企業の視点から
Development of Engineered T−Cell Therapy: Industry’s Perspectives

　前半は遺伝子改変T細胞療法としてTCRとCARを取り上げ, 企業として開発するにあたり, 安全性情報をどのように収集し, どのように臨床試験に反映させたかをタカラバイオの経験に基づいて記述した。後半は承認された場合の価格についてどのように考えるのかを再生医療等製品の製造の特性の観点から述べた。

【目次】
1　はじめに
2　遺伝子改変T細胞療法について
2.1　TCR
2.2　CAR
3　サイトカイン放出症候群について―企業としての取り組み―
4　中枢毒性について―企業としての取り組み―
5　今後開発企業はどのように対応していくべきか？
6　保険償還費について
7　まとめ

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BIO R&D

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植物由来ポリフェノール化合物のアルツハイマー型認知症予防における基礎的研究
Primary Study on Plant Polyphenols for Prevention of Alzheimer’s Disease

　アルツハイマー型認知症（Alzheimer’s disease：AD）は世界的に最も多い神経変性疾患であるが, 根本的治療法は見出されていない。現在, AD発症の原因であるアミロイドβ（Aβ）の凝集阻害活性を有する化合物がADにおける治療や予防法として注目されている。本稿では, 植物ポリフェノールによるAD予防に対する基礎的研究について, 著者らの研究成果を紹介する。

【目次】
1　はじめに
2　CQA類およびPHEG類によるAβ凝集阻害活性
3　CQA類およびPHEG類によるHGF産生促進活性
4　まとめ

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微生物燃料電池によるエネルギーと物質生産の同時実現へ向けて
Toward Simultaneous Generation of Electricity and Valuable Chemicals in Microbial Fuel Cell

　発電細菌を用いた微生物燃料電池技術は, 創電型廃水処理技術や暗所での環境中電源として近年盛んに開発が進んでいる。しかし, 細菌から電極への電子移動機構の包括的な理解へ向けた研究はまだ始まったばかりである。本稿では, 該当分野における基礎研究の動向, 発電と共役して進行することが明らかになった発酵反応, ならびにそれを利用した創電型物質生産技術について概説する。

【目次】
1　イントロ
2　発電菌における細胞内の電子移動経路と共役カチオン移動
3　発電細菌が発電時に呼吸ではなく発酵反応を駆動させていることを発見
4　新しい発電細菌の応用技術の可能性：発電と物質生産が同時かつ等速で進行
5　まとめ

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【連載】細胞培養装置の開発と産業化

第1回　培養装置のスケーラブル化と効率的な商用生産の実現
Scalable Bioreactor and Realization of Efficient Production

【目次】
1　はじめに
2　撹拌培養における撹拌翼
2.1　撹拌翼の種類
2.2　高効率撹拌翼の開発・特徴
2.3　培養槽と撹拌翼